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Justinien, de basse naissance, n'était pas du tout préposé au trône. Son oncle, paysan comme lui, rejoignit le corps des Excubites (garde personnelle de l'empereur byzantin) à Constantinople. Il appelle son neveu Justinien afin de lui offrir une éducation. Et parce que l'empereur Anastase n'avait guère prévu de succession, Justin se voit porter sur le trône et décide d'associer au pouvoir Justinien, qui devint son fils adoptif. Ce dernier est donc prêt à gouverner lorsque son oncle s'éteint.
Justinien accède au trône en 527 et souhaite réunifier le Grand Empire romain d'alors, divisé entre la partie occidentale et la partie orientale. Aussi il légifère et crée le code Justinien (529) qui sera augmenté en 534 (Novelles) afin de donner une unicité juridique à tout l'Empire. En outre, il achète la paix des Perses (532) qui menaçaient son règne depuis 529, pour mener à bien ses ambitions. Côté intérieur, il manque de perdre son trône et mate un soulèvement de la population (sédition Nika) en 532 grâce à son épouse Théodora et Bélisaire, général de l'armée.
Il lance de grandes conquêtes et reconquiert l'Afrique du Nord contre les Vandales, Carthage puis la Corse, la Sardaigne, la Sicile, l'Italie contre les Ostrogoths, une partie de l'Espagne, etc. Si quelques territoires manquent, tels la Gaule, par rapport au Grand Empire d'alors, le pourtour méditerranéen est à nouveau romain. Justinien, non content d'être un législateur et un conquérant, est également un urbaniste. Aussi, fait-il reconstruire la ville d'Antioche (526-528) et bâtir la basilique Sainte-Sophie à Constantinople (532-537) sur les cendres de l'ancienne église incendiée lors de l'insurrection de Nika. De nombreuses églises, villes, places fortes, murailles, routes, ponts, thermes voient le jour. Il réforme également l'administration, appliquée par son préfet du prétoire (ministre) Jean de Cappadoce. Au niveau économique, le commerce se développe ; les voies commerciales vers la Chine reprennent ainsi que vers la Gaule. Justinien lutte contre le paganisme (religion autre que chrétienne) et le christianisme qu'il défend s'étend jusqu'au Caucase et à la Mer Noire.
Mais en politique extérieure, la guerre reprend et, malgré l'accord de paix, les Perses attaquent en 540. Les mauvaises récoltes alliées à la peste (542-544) qui décime une grande partie de la population mettent à mal la croissance démographique comme économique. Les troubles religieux reprennent entre les partisans du concile de Chalcédoine qui croient en la nature divine et humaine du Christ (comme l'Église officielle) et les monophysites qui ne croient qu'en la nature divine du Fils (Jésus). Justinien réunit un concile à Constantinople (553) mais les parties sont irréconciliables. Les païens sont exclus. La fin du règne de Justinien est donc plus contrastée.
À la mort de Justinien, les différents peuples, perses, Lombards, Wisigoths etc. envahissent les frontières et reprennent leur territoire. Dès lors, faute d'avoir réunifié le grand Empire romain sur le long terme, l'empereur Justinien définit ou confirme les bases religieuses, économiques, juridiques, politiques et culturelles de ce qui est l'Empire byzantin.